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NSD3组蛋白甲基化活性升高驱动鳞状细胞肺癌

2021-10-04 09:17:16 来源:网络 责任编辑:
  美国斯坦福大学Orgozani等研究人员合作发现NSD3组蛋白甲基化活性提高驱动鳞状细胞肺癌。相关论文于2021年2月3日在《自然》杂志上发表。
  研究人员发现,组蛋白H3赖氨酸36(H3K36)甲基转移酶NSD3(该基因位于8p11-12扩张子中)是肺鳞状细胞癌(LUSC)肿瘤发生的重要控制因子。与其他8p11-12候选LUSC驱动程序相比,NSD3表现的增加与其基因扩大高度有关。在LUSC鼠模型中,NSD3的敲击不是FGFR1的敲击减弱了肿瘤的成长,延长了生存期。
  研究人员可以确定LUSC相关的变体NSD3(T1232A),在体外和体内对H3K36(H3K36me2)的二基化显示催化活性的增加。根据结构动力学分析,T1232A取代了NSD3催化域整体的局部转移率变化,减轻了自我抑制作用,提高了H3底的可能性。NSD3(T1232A)在体内的表现加速了LUSC鼠模型的肿瘤发生,降低了总生存期。NSD3(T1232A)介绍的H3K36me2重建了染色质景观,促进了致癌基因的表现。
  此外,NSD3以一种依赖于其催化活性的方式促进了人类气管支气管细胞的转化和人类LUSC细胞系的荷瘤生长。包括NSD3扩张和NSD3(T1232A)代码变体的原发LUSC患者来源的异种移植物中NSD3的敲击减弱了老鼠的肿瘤成长。最后,NSD3控制的LUSC源异种移植物对溴结构域控制敏感。因此,这项工作将NSD3鉴定为LUSC中主要的8p11–12扩增子相关致癌驱动因子,并表明NSD3依赖性使得LUSC在治疗上易受溴结构域抑制。
  据介绍,染色体区域8p11-12的扩增是一种常见的遗传改变,与LUSC的发病有关。FGFR1基因是该地区肿瘤发生的主要候选因素。但是,以FGFR1抑制为目标治疗的临床试验并没有成功。

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